Omówienie artykułu pt. „Nadchodząca era zespołu suchego oka” opublikowanym w The Ophthalmologist w 2023 roku [1]. Część 1.

Prof. dr hab. med. Andrzej Grzybowski
Kierownik Katedry Okulistyki, Uniwersytet Warmińsko-Mazurski, Olsztyn
Kierownik Instytutu Okulistycznych Badań Naukowych, Fundacja Okulistyka 21, Poznań

Pomimo że zespół suchego oka (ZSO) dotyka milionów ludzi na całym świecie, pacjenci przez kilka ostatnich dekad mieli ograniczone opcje leczenia. Standardowe metody leczenia ZSO przesunęły się ze sztucznych łez i zatyczek punktowych na miejscowe produkty przeciwzapalne, takie jak kortykosteroidy i pochodne cyklosporyny. W ostatnich latach naukowcy kliniczni i przemysł farmaceutyczny pracowali, aby wyjaśnić patofizjologię ZSO i odkryć nowe terapie ukierunkowane na mechanizmy ZSO. Poniżej zostaną przedstawione innowacyjne i nowatorskie terapie leczenia ZSO. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła niedawno kilka terapii ZSO, a wiele innych, charakteryzujących się nowatorskimi mechanizmami działania jest obecnie ocenianych w badaniach klinicznych.

Tyrvaya

Niedawno zatwierdzony przez FDA lek Tyrvaya firmy Oyster Point Pharma to donosowy preparat warenikliny niezawierający środków konserwujących, stosowany w leczeniu objawów przedmiotowych i podmiotowych ZSO (2, 3). Lek ten jest agonistą nikotynowego receptora acetylocholiny (nAChR) i działa poprzez aktywację trójdzielnej ścieżki przywspółczulnej przez nos, co stymuluje wytwarzanie łez. (4) Terapia ta została zatwierdzona do stosowania dwa razy dziennie, a jej skuteczność została udowodniona w kluczowych badaniach klinicznych ONSET-1 i ONSET-2. Badanie kliniczne MYSTIC wykazało, że wareniklina w aerozolu do nosa poprawiała wytwarzanie łez w ciągu 12 tygodni (5). Oprócz wkraplania do nosa, co łagodzi trudności i niedogodności, spray zmniejsza podrażnienia i endogennie wzmaga wytwarzanie łez (2, 3).

AR-15512

AR-15512 firmy Aerie Pharmaceutical jest małocząsteczkowym selektywnym agonistą receptora przejściowego potencjału melastatyny 8 (TRPM8). Zwiększona aktywność TRPM8 na rogówce i powiekach zwiększa wydzielanie łez i liczbę mrugnięć (6). COMET-1 – badanie fazy 2b – wykazało wczesną i trwałą poprawę punktacji testu Schirmera, a także poprawę zarówno w zakresie barwienia powierzchni oka, jak i przekrwienia u pacjentów leczonych AR-15512 (6, 7). Dodatkowo, statystycznie istotną poprawę objawów odnotowano przy wyższym stężeniu 0,003% AR-15512 (7). Poprawa objawów klinicznych na ogół rozpoczynała się w 14. dniu i trwała przez cały okres leczenia objętego badaniem. Trwające badania kliniczne III fazy, COMET-2 i COMET-3, a także długoterminowe badanie bezpieczeństwa COMET-4, oceniają skalę Schirmera bez znieczulenia i punktację objawów SANDE (6).

Visomitin (krople do oczu SKQ1)

Firma Mitotech opracowała drobnocząsteczkowy inhibitor peroksydacji kardiolipiny, Visomitin (krople do oczu SKQ1), którego działanie polega na podawaniu przeciwutleniającego plastochinonu do mitochondriów, celując w reaktywne formy tlenu (ROS) (8, 9). Ta terapia badawcza ma być ukierunkowana na główne źródła ZSO, w tym stan zapalny, jakość filmu łzowego oraz gojenie rogówki i spojówki (9). Po wcześniejszym wykazaniu statystycznie istotnego usuwania zabarwienia rogówki przez fluoresceinę w badaniach VISTA-1 i VISTA-2, Visomitin powinien w najbliższej przyszłości wejść do kluczowego badania klinicznego fazy III (10). Naukowcy odkryli, że SKQ1 działa przeciwzapalnie na spojówkę i wspomaga gojenie się ran nabłonka rogówki (11).

Reproksalap

Reproxalap firmy Aldeyra to reaktywny modulator form aldehydów (RASP). Zapewnił on poprawę suchości oczu i barwienia fluoresceiną w porównaniu z placebo w randomizowanym, podwójnie zamaskowanym badaniu fazy 2b (13). W rezultacie firma Aldeyra złożyła niedawno do FDA wniosek o zatwierdzenie tego leku w leczeniu objawów przedmiotowych i podmiotowych ZSO. Wnisek ten obejmował dane dotyczące wyniki badań uwzględniające objawy suchości oczu, zaczerwienienia oczu i wyników testów Schirmera, wraz z ocenami zarówno w komorze suchego oka, jak i w środowisku naturalnym. Jeśli Reproxalap zostanie zatwierdzony przez FDA, będzie pierwszym modulatorem RASP w leczeniu ZSO (14).
​

SI-614

W USA prowadzone są obecnie badania fazy III dotyczące SI-614 firmy Seikagaku. Jest to technologia z nowatorskimi kroplami do oczu w postaci amfifilowego polimeru, wprowadzającego grupę hydrofobową w kwasie hialuronowym. Ten lek wspomaga gojenie się ran nabłonka rogówki i stabilizację filmu łzowego, lecząc w ten sposób oznaki i objawy ZSO (15).

SYL1001

Ten mały interferujący RNA (siRNA) zwalcza ZSO poprzez hamowanie rozwoju przejściowego potencjału receptora V1 (TRPV1), który odgrywa rolę w odczuwaniu bólu i odpowiedzi zapalnej w oku związanej z ZSO (16). SYL1001 przechodzi obecnie badania kliniczne III fazy (16, 17). Do randomizowanego, wieloośrodkowego badania klinicznego włączeni zostali pacjenci z łagodnym do ciężkiego ZSO, a w ramach tego badania zostanie ocenione m.in. długoterminowe bezpieczeństwo jego stosowania (17).

CyklASol

Nowe krople do oczu firmy Novaliq do stosowania miejscowego zawierają 0,1% cyklosporyny – która ma zarówno właściwości przeciwzapalne, jak i immunomodulujące – w innowacyjnej, bezwodnej technologii EyeSol (18). Ten zastrzeżony nośnik nie zawiera konserwantów, jest biodostępny i wydłuża czas opadania pozostałości na powierzchni oka (19). Badanie kliniczne fazy II/III pt. ESSENCE-1 wykazało wczesny początek działania, optymalny komfort i klinicznie znaczącą poprawę w zakresie oznak i objawów ZSO. (18).

PL9643

PL9643 należy do klasy leków, które działają poprzez wiązanie się z receptorami melanokortyny (MCR) i aktywację ich w celu leczenia ZSO poprzez hamowanie towarzyszącego stanu zapalnego. Zakończono badania kliniczne II fazy wykazały poprawę objawów przedmiotowych i podmiotowych ZSO po dwóch tygodniach terapii (20). Niedawno firma Palatin opublikowała wyniki tymczasowej analizy MELODY-1 – kluczowego badania fazy III dotyczącego PL9643 – przeprowadzonej przez niezależny komitet monitorujący dane. Nie miał on żadnych zastrzeżeń co do bezpieczeństwa preparatu i zalecił badanie III fazy z docelową wielkością próby wynoszącą do 350 pacjentów. (21)

BRM421

Ten lek składa się z peptydu składającego się z 29 aminokwasów otrzymanego z czynnika pochodzenia nabłonkowego barwnikowego (PEDF), który może stymulować regenerację tkanek i zmniejszać stany zapalne. BRM421 może również poprawiać naprawę rogówki związaną z ZSO i poprawiać jakość łez poprzez proliferację i różnicowanie komórek macierzystych rąbka rogówki i komórek kubkowych (22). Wyniki fazy II dla BRM421 wykazały poprawę objawów u pacjenta w ciągu ośmiu dni stosowania i poprawę naprawy rogówki w ciągu 14 dni od rozpoczęcia terapii, przy doskonałej tolerancji. (23).

Piśmiennictwo

1. Wirta D. The Coming of Age for Dry Eye Disease. The Ophthalmologist 2023. https://theophthalmologist.com/subspecialties/the-coming-of-age-for-dry-eye-disease
2. R Dana et al., “Estimated Prevalence and Incidence of Dry Eye Disease Based on Coding Analysis of a Large, All-age United States Health Care System,” American Journal of Ophthalmology, 202, 47 (2019). PMID: 30721689.
3. James E Frampton, “Varenicline Solution Nasal Spray: A Review in Dry Eye Disease,” Drugs, 82, 1481 (2022). PMID: 36197638.
4. Tyrvaya, “How Tyrvaya Works.” Dostępny:  tinyurl.com/yc4pvbxu.
5. Tyrvaya, “About Tyrvaya.” Dostępny:  www.tyrvaya.com/.
6. H Quiroz-Mercado et al., “A phase II randomized trial to evaluate the long-term (12-week) efficacy and safety of OC-01 (varenicline solution) nasal spray for dry eye disease: The MYSTIC study,” The Ocular Surface, 24,15 (2022). PMID: 34920097.
7. Alcon, “Alcon Completes Acquisition of Aerie Pharmaceuticals, Inc., Strengthening Company’s Ophthalmic Pharmaceutical Business” (2022). Dostępny:  tinyurl.com/4bw3rktv.
8. Ophthalmology Times, “Aerie Pharmaceuticals publishes results of COMET-1 Phase 2b study” (2022). Dostępny:  tinyurl.com/5n79rtba.
9. Mitotech SKQ, “Visomitin®: a cardiolipin peroxidation inhibitor” (2021). Dostępny:  tinyurl.com/3d4uxytb.
10. Mitotech SKQ, “Clinical Programs” (2021). Dostępny:  tinyurl.com/ew9w4muh.
11. G W Ousler et al., “Safety and efficacy of ophthalmic mitochondrial reactive oxygen species scavenger Visomitin for the treatment of dry eye disease: findings of VISTA-1 and VISTA-2 studies,” Investigative Ophthalmology and Vision Science, 63, 7 (2022).
12. Y Wei et al., “The Role of SKQ1 (Visomitin) in Inflammation and Wound Healing of the Ocular Surface,” Ophthalmology Ther, 8, 63 (2019). PMID: 30565203.
13. Aldeyra, “Dry Eye Disease” (2022). Dostępny:  tinyurl.com/rbnnabap.
14. D Clark, “Early Onset and Broad Activity of Reproxalap in a Randomized, Double-Masked, Vehicle-Controlled Phase 2b Trial in Dry Eye Disease,” American Journal of Ophthalmology, 226, 22 (2021). PMID: 33529588.
15. Aldeyra, “Press Release Details” (2022). Dostępny:  tinyurl.com/4dtdxrhz.
16. News Release, “Seikagaku Initiates a Phase III Clinical Study for SI-614, a
17. Therapeutic Agent for Dry Eye, in the U.S.” (2022). Dostępny:  tinyurl.com/4samwkrx.
18. Sylentis, “Our Science” (2023). Dostępny:  sylentis.com/.
19. Sylentis, “Sylentis initiates a new phase III trial in the United States to evaluate the safety of Tivanisiran in patients with dry eye disease.” Dostępny:  tinyurl.com/y3rmkn25.
20. Novaliq, “CyclASol® has the potential to change the way eye care practitioners treat patients with dry eye disease” (2023). Dostępny:  tinyurl.com/bdsvzee5.
21. Novaliq, “Overcoming Limitations in Eye Care Therapies” (2023). Dostępny:  tinyurl.com/4feyxmr7.
22. Palatin, “Our Pipeline” (2023). Dostępny:  tinyurl.com/4hwwj7yy.
23. Palatin, “PALATIN REPORTS POSITIVE INTERIM ANALYSIS IN PHASE 3 PIVOTAL STUDY OF PL9643 IN PATIENTS WITH DRY EYE DISEASE” (2022). Dostępny:  tinyurl.com/hh3aw45e.